1.Elkan PN, Pierce SB, Segel R et al. Mutant adenosine deaminase 2 in a polyarteritis nodosa vasculopathy. N Engl J Med 2014;370(10):921–931.

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2.Zhou Q, Yang D, Ombrello AK et al. Early-onset stroke and vasculopathy associated with mutations in ADA2. N Engl J Med 2014;370(10):911–920.

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COMMENTO
La regione genica CERC1 codifica per l’Adenosina deaminasi 2 (ADA2), la principale adenosina deaminasi extracellulare. Si tratta di un enzima altamente espresso nel plasma che agisce come fattore di crescita ed è implicato nella regolazione delle cellule T e nella proliferazione macrofagica. Due studi pubblicati su The New England Journal of Medicine descrivono l’associazione tra il deficit di ADA2  e una sindrome caratterizzata da vasculopatia e manifestazioni infiammatorie sistemiche, il cui spettro fenotipico comprende stroke ad insorgenza precoce e vasculiti.

Nel primo studio un gruppo israeliano (1) ha riportato i risultati del sequenziamento esonico di famiglie clinicamente affette immigrate dalla Georgia in Israele o di origine tedesca, due popolazioni note per l’alta incidenza di Poliarterite nodosa (PAN).  Lo studio era stato suggerito agli autori dal riscontro in 3 bambini non consanguinei di febbri intermittenti, stroke lacunari ricorrenti, indici di flogosi elevati, rash livedo-like, epatosplenomegalia ed ipogammaglobulinemia.  La mutazione in omozigosi (o eterozigosi composta) di ADA2 nella regione CERC1 è risultata essere comune nei pazienti di origine Ebraica Georgiana ed essere presente anche in pazienti Turchi che erano stati classificati come affetti da Poliarterite nodosa, portando gli autori a concludere l’esistenza di una vasculopatia dal fenotipo sovrapponibile a quello della PAN causata dalla ridotta attività dell’Adenosina deaminasi 2. La patologia individuata nello studio sembra essere caratterizzata da un’ampia variabilità fenotipica, anche intra familiare, con uno spettro di manifestazioni che va da vasculiti sistemiche severe a stroke multipli ad insorgenza in età pediatrica, a manifestazioni cutanee lievi in soggetti adulti.

Mutazioni dello stesso gene sono state individuate con tecniche di whole-exome sequencing dai ricercatori del National Human Genome Research Institute in Bethesda, guidati da Qing Zhou (2), nei membri di 9 famiglie che presentavano un ampio spettro fenotipico;  le manifestazioni comprendevano febbri ricorrenti, vasculopatie e immunodeficienze non severe. Modelli animali, compreso quello su zebrafish realizzato dal gruppo israeliano nello stesso studio, supportano il ruolo di ADA2 nell’integrità vascolare e nello sviluppo dei neutrofili.  Gli autori di entrambi gli studi suggeriscono possibili strategie terapeutiche per i pazienti con Deficit di ADA2, come l’utilizzo di  plasma fresco congelato, anti-TNF e ADA2 ricombinante.