▼ Galeotti et al. Molecular and immunological biomarkers to predict IVIg response. Trends in Molecular Medicine. 2015 Feb 10. ppi: S1471-4914(15)00019-2.doi: 10.1016/j.molmed.2015.01.005.

Le immunoglobuline e.v. (IVIG) sono costituite da una preparazione di un pool di IgG umane purificate dal plasma di diversi soggetti donatori sani. Molti trials clinici randomizzati hanno dimostrato la loro utilità terapeutica nel trattamento di diverse patologie, tra le quali la malattia di Kawasaki (KD), vasculite sistemica dell’età pediatrica che coinvolge principalmente le arterie coronarie.

Il trattamento precoce con alte dosi di IVIG durante la fase acuta della KD è efficace nel prevenire le lesioni a carico di questi vasi. Il 10-20% di questi pazienti, purtroppo, presenta una mancata risposta a questo trattamento che si associa ad una prognosi peggiore del danno coronarico. Fattori di rischio per la mancata risposta al trattamento con immunoglobuline sono stati individuati prendendo in considerazione età, durata della malattia e diversi parametri ematici e biochimici, come il numero dei granulociti neutrofili e delle piastrine, ALT e PCR; tali valori hanno una buona specificità ma una bassa sensibilità nel predire la risposta al trattamento con IVIG.

In questo articolo, Galeotti et al. affermano che i livelli pre-IVIG di mediatori della flogosi come il G-CSF, IL-1β e IL-6 sono in grado di influenzare la risposta al trattamento. I livelli ematici di G-CSF sono significativamente più alti nei pazienti non responsivi alla terapia con IVIG: gli elevati livelli di neutrofili in tali soggetti potrebbero quindi essere spiegati da una maggiore presenza del fattore di crescita granulocitario che stimola la produzione e la differenziazione di tali cellule. Inoltre, alti valori di DAMPs (damage-associated molecular pattern molecules) come HMGB1 (high-mobility group protein B1), S100A8 e S100A9 sono correlati ad una scarsa risposta alle IVIG. Queste proteine sono rilasciate dalle cellule che presentano stress ossidativo per promuovere la risposta infiammatoria da parte delle cellule del sistema immunitario innato (macrofagi, cellule dendritiche e neutrofili). S100A8 e S100A9 inoltre regolano l’adesione dei neutrofili e monociti all’endotelio, processo implicato nella patogenesi della vasculite nella KD.

La maggior parte delle malattie autoimmuni sono caratterizzate dalla presenza di autoanticorpi ad elevata affinità che formano immunocomplessi con autoantigeni e stimolano le cellule del sistema immunitario innato tramite la via dei recettori Fcγ (FcγR) per attivare i mediatori dell’infiammazione. Un polimorfismo nel gene FCGR2A (mutazione H131R) è stato identificato come locus di suscettibilità per KD, anche se non sembra in grado di predire la risposta alla terapia con IVIG. Uno studio recente di Kuo et al. (2014) dimostra in realtà che non è tale polimorfismo nel gene FCGR2A a determinare la resistenza alla terapia ma piuttosto fattori epigenetici, in particolare una ipometilazione in cinque siti CpG del gene. FcγRIIA è fortemente espresso sulle cellule del sistema immunitario innato, per cui la stimolazione attraverso questa via porta alla secrezione di diverse citochine e chemochine infiammatorie (IL-1β, TNF, IL-6). Poiché FcγRIIB (segnale inibitorio) contrasta il segnale di attivazione da parte di FcγRIIA, è stato proposto che i polimorifismi di FCGR2B determinerebbero una migliore risposta al trattamento con IVIG; inoltre, dato che FcγRIIA e FcγRIIB sono co-espressi sulle cellule del sistema immunitario innato, l’intensità di espressione di questi due recettori e la loro attività determinerebbero la gravità della risposta infiammatoria agli immunocomplessi circolanti.

L’identificazione di biomarkers predittivi per la terapia con IVIG nella KD per distinguere i pazienti responders da quelli non-responders rappresenta oggi un argomento d’intensa ricerca, partendo dallo studio attento delle cellule che fanno parte del sistema immune innato/adattativo e delle loro citochine. Infatti, la tempestiva identificazione di pazienti resistenti alla terapia con IVIG può aiutare il medico a iniziare terapie alternative precocemente, riducendo la morbidità  e i costi associati alla terapia con IVIG.

ABSTRACT

Some patients with autoimmune and inflammatory diseases treated with intravenous immunoglobulin G (IVIg) as a first line therapy are refractory. Identification of predictive biomarker(s) to segregate responders and non-responders to IVIg therapy remains critical. A number of biomarkers, particularly in Kawasaki disease, have shown potential for predicting response to IVIg.